洪小雅

Shiao-Ya Hong

聯絡方式

  • Tel: (Office) 886-2-2826-7167     (Lab) 886-2-2826-7000 ext. 65330
  • E-mail: shaline@nycu.edu.tw; shaline9@msn.com
  • Address: R307, Department of Biotechnology and Laboratory Science in Medicine, National Yang Ming Chiao Tung University, No. 155, Sec. 2, Linong St., Beitou District, Taipei 112, Taiwan

學歷

  • Ph.D., Graduate Institute of Microbiology, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan
  • B.S., Faculty of Biomedical Technology, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan

經歷

  • Feb 2023 – Present
    Assistant Professor, Department of Biotechnology and Laboratory Science in Medicine, National Yang Ming Chiao Tung University, Taipei, Taiwan
  • Mar 2022 – Jan 2023
    Associate Researcher, Medical Research Center, Cardinal Tien Hospital, New Taipei, Taiwan
  • Aug 2019 – Feb 2022
    Assistant Researcher, Medical Research Center, Cardinal Tien Hospital, New Taipei, Taiwan
  • Jan 2016 – Aug 2019
    Postdoctoral Scholar, Institute of Biomedicine and Sciences, Academia Sinica, Taipei, Taiwan
  • Jun 2010 – Feb 2015
    Postdoctoral Fellow, Department of Biochemistry and Molecular Medicine, University of California – Davis, California, USA

過去研究成果

  • 探討癌蛋白降解的失調如何導致癌症

        表皮生長因子受體 (EGFR) 是一種膜蛋白，可藉由和細胞外蛋白配體結合誘導下游信號分子激活，進而調控組織發育與體內平衡，因此 EGFR 在基因或蛋白表現變異往往與疾病的發生息息相關。有鑑其重要性，EGFR 信號傳導在正常情況下會受到嚴格監管，受體激活的同時也會觸發負調節機制，以確保 EGFR 信號受到準確控制，而其中一種重要的負調節機制則是透過泛素化降解 EGFR，此過程主要是由一種 E3 泛素連接酶 CBL 介導。 CBL 會透過其酪氨酸激酶結合域與磷酸化 EGFR 結合，並將泛素轉移至磷酸化 EGFR，促進 EGFR 在泛素化後在溶酶體 (lysosome) 中內化和降解，若這種負調節系統失調，便會促發腫瘤生成。CTEN (或稱TNS4) 是張力蛋白 (tensin) 家族中的一員，位於細胞膜上的粘著斑 (focal adhesion)，可與肌動蛋白絲 (actin filaments) 結合並參與信號傳導，它的主要功能與細胞遷移及上皮間質轉換 (EMT) 有關。許多癌症相關的生長因子和細胞因子都可以誘導 CTEN 表達，且 CTEN 的 SH2 結構會與磷酸化的 CBL 結合，造成 CBL 介導的 EGFR 降解被削弱，促使 EGFR 持續活化並造成腫瘤生成與遷徙。(Cancer Res. 2013,73:5266-5276; BBA Mol Cell Res. 2019, 1866:450-458) 另一方面，CBL家族成員中的 CBLC (CBL-3; CBL-c) 在非小細胞肺癌 (NSCLC) 中的功能不同於 CBL。CBLC 在 NSCLC 的表現會透過表觀遺傳學去甲基化而活化，高度表達的 CBLC 會和 CBL 競爭活化態 EGFR 的結合，並透過對 EGFR 進行 K6 和 K11 多泛素化，促進活化態 EGFR 優先循環回到細胞膜或進入細胞核內，正調節活化態 EGFR 的穩定度和下游的信號傳遞。抑制 CBLC 表現不但顯著抑制體外 NSCLC 的存活力，也能在異種移植的小鼠模型中會縮小腫瘤生長。此外，在 EGFR 突變的 NSCLC 體外細胞模式或在小鼠動物模式上，抑制 CBLC 表現都會增加其對酪氨酸激酶抑製劑 (TKI) 的治療感受度。此外，CBLC 也會與細胞週期調節激酶 Aurora A (AURKA) 結合並進行泛素化，使 AURKA 在細胞進入分裂時得以累積與活化而促進癌細胞增生。由於 AURKA 的高表達與癌細胞對紫杉醇 (Taxol) 產生抗性有關，抑制 CBLC 表現降低了癌細胞本身增生，也促使癌細胞增加對紫杉醇的感受性。我們的研究證明了一種嶄新的致癌機制 ── CBLC 會對癌蛋白進行非降解的泛素化來逃避溶酶體降解，促使癌蛋白穩定性及活性增強。這些發現不僅確定 CBLC 為潛在的診斷生物標誌物，並指出其可作為 NSCLC 治療的新穎靶點，靶向 CBLC 也能增加現行療法的感受性。(Cancer Res. 2018, 78:4984-4996; Oncogene 2022, 41:1907-1917) 

        探討異常突變或過度表達的癌蛋白如何從泛素溶酶體系統的降解機制脫逃，並在細胞內錯誤定位、折疊或聚集造成癌病變，將有助於透過靶向癌蛋白降解的機轉來對抗癌症。

  • 腫瘤或組織微環境的改變對癌症及其他疾病之影響

        腫瘤微環境是由基質細胞 (纖維母細胞、內皮細胞、免疫細胞、間質幹細胞)、其他非惡性宿主組織細胞、血液和淋巴管以及細胞外基質圍繞著癌細胞所組成的動態環境。其中，腫瘤相關巨噬細胞、免疫細胞、纖維母細胞或脂肪細胞等，會分泌促進 EMT的生長因子 (如TGFβ、EGF、FGF)，造成激活EMT的轉錄因子表現上調。腫瘤微環境中的代謝改變、缺氧、基質硬度和細胞外基質沉積等，也會刺激癌細胞 EMT 的發生，並與腫瘤侵襲、轉移、幹性、治療抗性和免疫抑制呈正相關。我們發現 AURKA 在 NSCLC 的高表現會誘導 EMT 並造成 EGFR TKI 的抗藥性，而 AURKA 抑制劑 Alisertib 會局部逆轉 EMT 及抗藥等特性，同時我們也指出 Wnt5a 信號可能造成 AURKA 激活的潛在途徑，由於 Wnt5a 也會造成腫瘤基質細胞增生，此發現也暗示 Alisertib 可能會造成腫瘤微組織的重塑。(BBA Mol Cell Res 2021, 1868:119016) 另外，在胰腺癌細胞與纖維母細胞共培養的3D球體模式中，腫瘤微環境組成的改變會影響癌細胞上皮標記 (E-cadherin) 的表達，並降低癌細胞對硼中子補獲療法的耐受性，說明了腫瘤微環境纖維母細胞的增生會影響治療成效。(Cancers 2021, 13:4058) 非腫瘤的組織微環境中，細胞的組成與特性也與疾病發生或組織修復有關。在小鼠的急性肺損傷模式中，人類臍帶來源間質幹細胞可減少嗜中性白血球浸潤及促炎性細胞因子 (IL-6、IL-1b和TNF-a) 釋放等病理徵象，也可抑制肺部活性氧類產生和細胞凋亡，具有緩解急性肺損傷的功效。(Am J Transl Res. 2020, 12:6740-6750) 此外，張力蛋白家族中的 TNS1 對纖維母細胞分化及細胞外基質形成至關重要，在 TNS1 敲除小鼠腎臟中可檢測到 MEK/ERK 過度活躍，並造成囊腫性纖維化的表型，然而 CTEN 基因植入後可使 MEK/ERK 恢復正常水平，此研究證明 CTEN 和 TNS1 在小鼠腎臟的功能相似，也指出張力蛋白異常可能會影響組織微環境並造成囊腫性纖維化。(Genes & Diseases 2022)

       藉由探討微環境中的交互作用如何影響並調節癌症及其他疾病發生，有助於我們預測疾病進展與治療預後，並開發新的治療標的與策略。

未來研究方向

  • 在三維腫瘤免疫微環境系統中，探討失調的E3泛素連接酶如何影響PDL1表達及免疫治療成效

       儘管免疫檢查點抑制劑(ICI)療法在臨床上治療各種惡性腫瘤方面取得了部分的成功，但仍有大量患者對ICIs沒有反應。失調的E3泛素連接酶與不受控制的增殖、基因組不穩定性、惡性轉化和治療耐藥性有關。Cbl家族蛋白，包括CBL、CBLB 和CBLC，是蛋白酪氨酸激酶的E3泛素連接酶。過去我們已經確定CBLC可以通過表觀遺傳去甲基化上調，並通過K6和K11連接的泛素化正調節活化態 EGFR之穩定性，導致活化的EGFR再循環到細胞膜或進入核內。此外，CBLC介導的泛素化會促使AURKA在進入有絲分裂過程中積累和激活。這些研究都表明了CBLC在肺腺癌中的致癌功能。目前，其他研究團隊和我們的初步結果發現所有Cbl家族蛋白都會負調節肺腺癌中PD-L1的表達。已知腫瘤免疫微環境中的PD-L1表達與較佳的抗PD-1/PD-L1治療反應有關，我們將建立三維的腫瘤免疫微環境系統，以腫瘤及成纖維細胞所形成的類腫瘤與T細胞共培養，來探索靶向Cbl家族蛋白是否可以使肺腺癌中“冷腫瘤”對PD-1/PD-L1抑制劑重新敏感化。                 

  • 探索透過靶向EGFR-TKI抗藥性非小細胞肺癌表面特定分子來提升免疫治療的潛力

       表皮生長因子受體(EGFR)突變是亞洲民族非小細胞肺癌(NSCLC)的關鍵致癌驅動因素(約佔30-60%)，儘管EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKIs)的研發成功提高了EGFR突變之NSCLC患者的生存率，但在治療9-19個月後仍會出現抗藥性，目前仍無進一步有效的治療方案來克服NSCLC患者的EGFR-TKI抗藥性。全身免疫療法已成為NSCLC癌症治療的新策略，然而與野生型EGFR的NSCLC患者相比，對TKI有效的EGFR突變患者通常對PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑(ICI)單獨治療或與CTLA-4抑製劑聯合治療反應都較差。現有的臨床證據還顯示，針對產生EGFR-TKI抗藥性的NSCLC患者，在免疫治療方案的開發上仍有巨大的改進空間。我們將尋找會影響抗藥性癌細胞免疫表型的標的分子，希望藉由靶向此分子而增強免疫療效。

  • 探討蛋白質恆定對巨噬細胞表型的影響，以作為腫瘤和炎症疾病的潛在治療標的

        巨噬細胞(macrophages)在腫瘤與炎症疾病進展中扮演著複雜的角色。在特定組織微環境中，巨噬細胞可以根據受到的信號表現出促炎(M1型)或抗炎(M2型)的性質，這影響它們在腫瘤和炎症疾病中的具體功能。在腫瘤微環境中，巨噬細胞可以分化為腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)，雖然在免疫反應的早期階段這些細胞可以攻擊和消滅腫瘤細胞，但後期卻有促進腫瘤生長並抑制免疫微環境的特性。在炎症疾病中，巨噬細胞是體內快速響應病原體和損傷的關鍵細胞，但在炎症的後期階段，它們則與促纖維化相關。因此，巨噬細胞的活性和功能對於腫瘤和炎症的影響是雙面的，必須受到嚴格調控。蛋白質恆定對維持細胞內外蛋白質的功能至關重要，包括調節巨噬細胞的M1和M2表型轉換，因此我們希望通過藥物或其他方式來調節巨噬細胞的表型，作為腫瘤和炎症疾病的潛在治療策略。

榮譽與獎項

  • 2022 Outstanding Publication Award at Cardinal Tien Hospital
  • 2022 Best Poster Award at Cardinal Tien Hospital
  • 2020, 2021, 2022 Research Award at the Cardinal Tien Hospital
  • 2017 IBMS Research Day Competition at Academia Sinica (Outstanding Oral Presentation)
  • 2016 – 2019 Academia Sinica Postdoctoral Fellowship in Taiwan
  • 2013 Travel Award at the American Society for Cell Biology (ASCB) Annual Meeting

近三年研究計畫

  • NSTC 111-2314-B-A49A-505 -MY3 (國科會)
  • MOST 110-2314-B-567-004 (科技部)
  • MOST 109-2314-B-567-001-MY2 CBLC (科技部)

研究著作

†, equal contribution; *, corresponding author

  1. Chao-Yuan Huang, Li-Ju Chen, Chi-Shuo Chen, Cheng-Yi Wang*, Shiao-Ya Hong*. MCL1 inhibition: a promising approach to augment the efficacy of sorafenib in NSCLC through ferroptosis induction. Cell Death Discovery, 2024 Mar, 10:137.
  2. Shiao-Ya Hong, Ya-Ting Lu, Shih-Yu Chen, Chiung-Fang Hsu, Yi-Chun Lu, Cheng-Yi Wang*, Kun-Lun Huang*. Targeting pathogenic macrophages by the application of SHP-1 agonists reduces inflammation and alleviates pulmonary fibrosis. Cell Death & Disease, 2023 Jun, 4(6):352. (Q1, CELL BIOLOGY)
  3. Lin-Yen Yu, Chia-Hsien Hsu, Chia-Yang Li, Shiao-Ya Hong, Chaang-Ray Chen, Chi-Shuo Chen*. Evaluating the Biological Effectiveness of Boron Neutron Capture Therapy by Using Microfluidic-Based Pancreatic Tumor Spheroids. Analyst, 2023 Jun, 148(13):3045-3056. (Q1, CHEMISTRY, ANALYTICAL)
  4. Chun-Lung Chiu†, Shiao-Ya Hong†, Ying Tan, Yuh-Ru Julie Lee, Yi-Ping Shih, Clifford G.Tepper, Su Hao Lo*. C-terminal tensin-like (CTEN) knockin alleviates cystic kidney defects in Tensin-1 knockout mice. Genes & Diseases, 2023 May, 10(3): 643-646. (Q1, BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY)
  5. Shih-Hsin Hsiao, Yuh-Mou Sue, Chih-Chin Kao, Hui-Wen Chang, Yen-Chung Lin, Ching-Sheng Hung, Yi-Chen Hsieh, Shiao-Ya Hong, Chi-Li Chung, Jer-Hwa Chang, Ying-Shih Su, Ming-Che Liu, Kevin Shu-Leung Lai, Ko-Ling Chien, Jude Chu-Chun Wang, Chung-Yi Cheng, Te-Chao Fang*. Comparison of Humoral Antibody Responses and Seroconversion Rates between Two Homologous ChAdOx1 nCoV-19 and mRNA-1273 Vaccination in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis. Vaccines, 2023 Jun, 11(7), 1161. (Q1, IMMUNOLOGY)
  6. Shiao-Ya Hong†, Chih-Cheng Lai†, Nai-Chi Teng, Chao-Hsien Chen, Chun-Chun Hsu, Nai-Ju Chan, Cheng-Yi Wang*, Ya-Hui Wang*, You Shuei Lin*, Likwang Chen. Premorbid use of selective beta-blockers improves sepsis incidence and course: Human cohort and animal model studies. Frontiers in Medicine, 2023 Apr, 10: 1105894. (Q1, MEDICINE, GENERAL & INTERNAL)
  7. Ying-Mei Lin, Shiao-Ya Hong, Sen-Wen Teng, Cheng-Kun Chang, Ting-Jung Lai. Retrospective Analysis on Characteristics of Uterine Smooth Muscle Tumors of Uncertain Malignant Potential — 13 Years’ Experience. Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 2022 Oct, 49(10): 234. (Q4, OBSTETRICS & GYNECOLOGY)
  8. Shiao-Ya Hong, Yi-Chun Lu, Shih-Hsin Hsiao, Yu-Rong Kao, Meng-Hsuan Lee, Yi-Ping Lin, Cheng-Yi Wang*,  Cheng-Wen Wu*.  Stabilization of AURKA by the E3 ubiquitin ligase CBLC in lung adenocarcinoma. Oncogene, 2022 Feb, 41 (13), 1907-1917. (Q1, BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY)
  9. Jer-Hwa Chang, Jeng-Fong Chiou, Ching-Sheng Hung, Ming-Che Liu,Hui-Wen Chang, Shiao-Ya Hong, Cheng-Yi Wang, Yi-Ling Lin, Yi-Chen Hsieh, Chi-Li Chung, Ying-Shih Su, Shu-Tai Shen Hsiao, Doresses Liu, Jian-Jong Liang, Chun-Che Liao, Chih-Shin Chang, Kevin Shu Leung Lai, Han-Chuan Chuang, Ko-Ling Chien, Wei-Ciao Wu, Yuan-Chii G. Lee, Sey-En Lin, Yung-Kang Shen, Chiung-Fang Hsu, Jude Chu-Chun Wang, Shih-Hsin Hsiao*. Humoral immunogenicity and reactogenicity of the standard ChAdOx1 nCoV-19 vaccination in Taiwan. Vaccines, 2022 Feb, 10(2): 312. (Q1, IMMUNOLOGY)
  10. Shih-Hsin Hsiao, Wan-Ting Chen, Chi-Li Chung, Yu-Ting Chou, Sey-En Lin, Shiao-Ya Hong, Jer-Hwa Chang, Tzu-Hao Chang*, Li-Nien Chien*. Comparative survival analysis of platinum-based adjuvant chemotherapy for early-stage squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the lung. Cancer Medicine, 2021, Nov, 11 (10): 2067-2078. (Q2, ONCOLOGY)
  11. Lin-Sheng Yu, Megha Jhunjhunwala, Shiao-Ya Hong, Lin-Yen Yu, Wey-Ran Lin, Chi-Shuo Chen*. Tissue architecture influences the biological effectiveness of boron neutron capture therapy in in vitro/in silico three-dimensional self-assembly cell models of pancreatic cancers. Cancers, 2021 Aug, 13(16):4058. (Q1, ONCOLOGY)
  12. Cheng-Yi Wang, Meng-Hsuan Lee, Yu-Rung Kao, Shih-Hsin Hsiao, Shiao-Ya Hong*, Cheng-Wen Wu*. Alisertib inhibits migration and invasion of EGFR-TKI resistant cells by partially reversing the epithelial-mesenchymal transition. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res., 2021 May, 1868(6):119016. (Q1, BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY)
  13. Shiao-Ya Hong, Sen-Wen Teng, Willie Lin, Cheng-Yi Wang*, Hen-I Lin*.  Allogeneic human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells reduce lipopolysaccharide-induced inflammation and acute lung injury. Am J Transl Res., 2020, Oct, 12(10), 6740-6750. (Q2, MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL)
  14. Shiao-Ya Hong, Yi-Ping Shih, Abigail Lo, Su Hao Lo*. Identification of subcellular targeting sequences of Cten reveals its role in cell proliferation. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res., 2019 Mar, 1866(3):450-458. (Q1, BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY)
  15. Shiao-Ya Hong, Yu-Rung Kao, Te-Chang Lee, Cheng-Wen Wu*.  Upregulation of E3 ubiquitin ligase CBLC enhances EGFR dysregulation and signaling in lung adenocarcinoma. Cancer Research, 2018 Sep, 78(17):4984-96. (Q1, ONCOLOGY)
  16. Shiao-Ya Hong, Yi-Ping Shih, Peng Sun, Wang-Ju Hsieh, Wen-Chang Lin, Su Hao Lo*. Down-regulation of tensin2 enhances tumorigenicity and is associated with a variety of cancers. Oncotarget, 2016 May, 7(25):38143-38153. (Q1, ONCOLOGY)
  17. Shiao-Ya Hong, Yi-Ping Shih, Tianhong Li, Kermit L. Carraway III, Su Hao Lo*. CTEN Prolongs Signaling by EGFR through Reducing Its Ligand-Induced Degradation. Cancer Research, 2013 Aug, 73(16):5266-5276. (Q1, ONCOLOGY)
  18. Nien-Tsu Chen, Yasuko Kuwabara, Christopher Conley, Yi-Chun Liao, Shiao-Ya Hong, Michelle Chen, Yi-Ping Shih, Hong-Wu Chen, Fushing Hsieh, Su Hao Lo*. Phylogenetic analysis, expression patterns, and transcriptional regulation of human cten gene. Gene, 2013 May, 520(2):90-97. (Q2, GENETICS & HEREDITY)
  19. Shiao-Ya Hong, Pei-Jer Chen*. Phosphorylation of Serine 177 of the Small Hepatitis Delta Antigen Regulates Viral Antigenomic RNA Replication by Interacting with the Processive RNA Polymerase II. Journal of Virology, 2010 Feb, 84(3):1430-1438. (Q1, VIROLOGY)
  20. Yen-Shun Chen, Wen-Hung Huang, Shiao-Ya Hong, Yeou-Guang Tsay, Pei-Jer Chen*. ERK1/2-mediated phosphorylation of small hepatitis delta antigen at serine 177 enhances hepatitis delta virus antigenomic RNA replication. Journal of Virology, 2008 Oct, 82(19):9345-9358. (Q1, VIROLOGY)